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        降尿酸藥非布司他、帝人痛風和福避痛的副作用

        2020-08-17 10:38 來源:未知
          對患有痛風和高尿酸血癥的患者而言,應該對“非布司他”這個名字不會陌生。非布司他是降尿酸藥Febuxostat的中文譯名,日本的“帝人痛風”和臺灣的“福避痛”也是非布司他。
         
          非布司他于2009年在美國上市,FDA(美國食品藥品監督管理局)將其批準用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。9年之后,2018年9月4日,非布司他被中國國家藥品監督管理局批準在中國市場上市。
         
          非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑,和另一個降尿酸藥別嘌醇一樣,都是通過抑制尿酸的生成來降尿酸。非布司他經過肝臟代謝,代謝產物一半經過腎臟排泄,一半經過腸道排出體外。
         
          非布司他的初始治療劑量為20~40 mg/天,2~5周后如果血尿酸不達標者,可以逐漸加量,最大劑量為80 mg/天。
         
          非布司他的不良反應包括肝功能損害、惡心、皮疹等。
         
          1、非布司他對腎臟是安全的
         
          非布司他主要通過肝臟清除,在腎功能不全和腎移植患者中具有較高的安全性,輕中度腎功能不全患者無需調整劑量,重度腎功能不全(GFR<30ml/min)患者可以使用,但應避免大劑量使用。
         
          2、非布司他可以引起輕度肝損害
         
          臨床觀察發現,服用非布司他后,有轉氨酶升高的現象。據報道,非布司他每天80mg,肝功能異常的發生率為4.6%,與別嘌醇導致肝酶升高的比例相當。
         
          3、非布司他的心血管的安全性
         
          這是患者最擔心的副作用。
         
          2018年3月,世界著名的《新英格蘭醫學雜志》發表了一項有關非布司他的大型臨床研究結果,叫CARES研究。
         
          這個研究是一項多中心、隨機雙盲研究,由美國、加拿大等北美320個研究中心參與,研究的對象大多是白人,而且都是痛風合并心腦血管病史者。請注意,不是單純的痛風患者,而是痛風合并有心腦血管疾病史者,一共6198例。
         
          這些研究對象被隨機分成2個組,一組用非布司他治療,一組用別嘌醇治療。非布司他的使用劑量是每天40mg,如果2周后不達標,加至每天80mg;別嘌醇的使用劑量是每天100-200mg(根據腎功能情況),不達標則再加量100mg,每4周加量1次。治療的目標是血尿酸<360μmol/L。
         
          平均觀察時間是2.5年,一部分長達6.5年。
         
          研究發現,對于痛風伴心血管疾病史的患者,非布司他心血管不良事件發生率與別嘌呤醇相當,但非布司他的心血管死亡率和全因死亡率高于別嘌醇。
         
          這個研究結果一經公布,便引起轟動。
         
          我們都知道,美國FDA對藥物的不良事件一向有“潔癖”,對藥物的不良反應“寧信其有、不信其無”。再好的藥,如果存在嚴重的不良反應,FDA都要給予警告或者勒令退出市場。
         
          對非布司他也不例外。2019年2月21日,FDA發布黑框警告(藥物安全信息):與另一種降尿酸藥別嘌呤醇相比,非布司他增加痛風患者的心血管死亡風險。
         
          這就是人們經常說的非布司他“損害心血管”的消息來源。
         
          不過,CARES研究存在著一個“硬傷”,就是觀察對象的治療中斷率和失訪率過高:非布司他組的治療中斷率為57.3%,失訪率為45%;而別嘌醇組的治療中斷率為55.9%,失訪率為44.9%。學者普遍認為,這么高的治療中斷率和失訪率,導致研究結論不可靠。就連研究者也明確指出:“該試驗的關鍵缺陷是大量受試者中斷治療,大量受試者未完成隨訪。”
         
          為此,《美國風濕病學會官方雜志》撰文稱:CARES研究的脫落率過高,改用另一種統計學方法post-hoc分析校正后,非布司他與別嘌醇的研究結果不再具有顯著性差異。
         
          也就是說,用另一種更嚴謹的統計學方法統計分析,非布司他和別嘌醇對心血管的安全性并沒有區別。
         
          隨后,日本熊本大學發布了一項有關非布司他的大型臨床研究(FREED研究)結果。該研究觀察的也是伴有心腦血管或腎臟事件風險的高尿酸血癥患者,而且都是黃種人,年齡≥65歲。非布司他的給藥劑量是每天不超過40mg,對照組別嘌醇每天100mg,隨訪36個月。
         
          結果發現,非布司他組全因死亡率為23.3%,對照組為28.7%,非布司他優于別嘌醇。
         
          而2019年臺灣學者又公布了一項來自亞洲人群的最新研究,研究結論與日本的FREED研究結果相似。
         
          北美的研究,非布司他的用量是每天80mg,日本、臺灣的研究,非布司他的用量是每天40mg。對亞洲人而言,每天40mg的非布司他是安全的,對心血管的安全性甚至優于別嘌醇。
         
          世界衛生組織全球不良反應中心統計數據顯示,非布司他與別嘌醇兩者在地域分布上存在著巨大差異,非布司他的不良反應59%集中在美洲,僅有19%分布在亞洲;而別嘌醇的不良反應則主要分布于亞洲和歐洲,分別為37%和41%,僅有15%分布于美洲。
         
          盡管受到了FDA的黑框警告,最新的《美國風濕病學會痛風管理指南(2020年版)》并沒有排斥非布司他。指南強烈推薦對所有患者,包括中重度慢性腎臟病患者,采用別嘌醇作為首選一線藥物進行治療。對于重度腎衰竭、腎小球濾過率<30ml/min的患者,別嘌醇或非布司他優于丙磺舒。
         
          有專家分析,美國市場別嘌醇的每月治療費用為13~20美元,非布司他每月160美元,從藥物經濟學角度考慮更傾向于使用價格低廉的藥物。此外,由于人種差異,別嘌醇引起的“超敏反應”在美國較為少見,很少影響別嘌醇的選擇。所以美國指南將別嘌醇作為首選藥物屬意料之中。
         
          而中國、日本、臺灣的高尿酸血癥和痛風治療指南,都推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆作為痛風患者降尿酸治療的一線用藥。
         
          對亞洲人而言,非布司他的整體安全性仍優于別嘌醇。我國非布司他推薦的使用劑量是20~40mg/天,不推薦80mg/天的劑量。但非布司他畢竟受到了FDA的黑框警告,所以使用時一定要注意,嚴格掌握非布司他的適應癥和禁忌癥。
         
          沒有任何一種藥物是絕對安全的。在使用藥物之前,一定要思考二個問題:是疾病的危害大,還是藥物的副作用大?藥物治療是否能夠獲益?
         
          進行利弊分析后,再做出選擇。

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